To compare the progression-free survival (PFS) of CC-92480 (also known as BMS-986348), bortezomib and dexamethasone (480Vd) to that of pomalidomide, bortezomib and dexamethasone (PVd) in subjects with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM)

In Stage 1, to determine the dose of CC-92480 in combination with bortezomib and dexamethasone to continue in Stage 2 of the study - In Stage 1, to determine the plasma concentrations of CC-92480 in combination with bortezomib and dexamethasone - To compare overall survival (OS) between 480Vd and PVd in subjects with RRMM • To evaluate additional efficacy parameters in subjects with RRMM treated with 480Vd compared to PVd - To evaluate minimal residual disease (MRD) negativity rate in subjects treated with 480Vd compared to those treated with PVd - To evaluate safety of 480Vd compared to PVd in subjects with RRMM - In subjects randomized to Stage 2, to evaluate cancer-related symptoms and healthrelated quality of life (HRQoL) using the European Organization for Research and Treatment of Cancer - Quality of Life C30 questionnaire (EORTC QLQ-C30) and the European Quality of Life Multiple Myeloma Module (EORTC QLQ-MY20) in subjects treated with 480Vd compared to PVd

Auswahl: 1. Subject is ≥ 18 years of age at the time of signing the informed consent form (ICF). 2. Subject has documented diagnosis of MM and measurable disease, defined as any of the following: a. M-protein ≥ 0.5 g/dL by serum protein electrophoresis (sPEP) or b. M-protein ≥ 200 mg/24-hour urine collection by urine protein electrophoresis (uPEP) or, c. For subjects without measurable disease in sPEP or uPEP: serum free light chain (sFLC) levels > 100 mg/L (10 mg/dL) involved light chain and an abnormal kappa/lambda FLC ratio. 3. Subject has received 1 to 3 prior lines of antimyeloma therapy. (Note: One line can contain several phases [eg, induction, (with or without) hematopoietic stem cell transplant, (with or without) consolidation, and/or (with or without) maintenance therapy) See APPENDIX J. 4. Subject must have received prior treatment with a lenalidomide-containing regimen. 5. Subject must have documented disease progression during or after their last antimyeloma regimen.

Auswahl: 1. Subject who has had progression during treatment or within 60 days of the last dose of a proteasome inhibitor. 2. For subjects with prior treatment of a bortezomib containing regimen, the best response achieved was not a minimal response (MR) or better, or subject discontinued bortezomib due to toxicity. 3. Subject has previously received allogeneic stem cell transplantation at any time during prior therapy or received autologous stem cell transplantation within 12 weeks of initiating study treatment.

To assess the effect of transcutaneous administration of nicotine as compared to placebo on the development and severity of delayed gastric emptying (DEG) following pancreatoduodenectomy

To evaluate the safety and tolerability of transcuta-neous nicotine administration as compared to pla-cebo in patients requiring pancreatoduodenectomy

General inclusion criteria: 1. Subjects male or female, aged ≥ 18 years 2. given written informed consent to participate in the trial Indication-specific inclusion criteria: 3. planned for pancreatoduodenectomy 4. smokers must be willing to stop smoking for the duration of the IMP application (i.e. from Day 1 to Day 7)

General Exclusion Criteria: 1. Subject without legal capacity who is unable to understand the nature, scope, significance and consequences of this clinical trial 2. Simultaneous participation in a clinical trial taking an investigational medicinal product, up to 30 days prior to last IMP intake in that clinical trial. 3. Known or persistent abuse of medication, drugs or alcohol Exclusion criteria regarding special restrictions for females: 4. Current or planned pregnancy or nursing women 5. Females of childbearing potential, who are not using and not willing to use medically reliable methods of contraception for the entire study du-ration (such as oral, injectable, or implantable contraceptives, or intrau-terine contraceptive devices) unless they are surgically sterilized / hys-terectomized or there are any other criteria considered sufficiently relia-ble by the investigator in individual cases Indication specific exclusion criteria: 6. distant organ metastases (which can be diagnosed after screening, e.g. during surgery; then no resection is performed according to guide-lines) 7. former gastrectomy 8. liver fibrosis/cirrhosis 9. Known history of hypersensitivity to nicotine or a compound of the in-vestigational drug 10. Systemic skin diseases (e.g. Lupus erythematodes) 11. Immediately after heart attack 12. Severe cardiac arrhythmia 13. Stroke that occurred shortly before

Evaluation der Machbarkeit eines intensiven dreigliedrigen Prähabilitationsprogramms vor der Operation und Therapietreue der Patienten: Tägliche Einträge der Einnahme der Nahrungsergänzung (betrifft nur Patienten ohne cCR) und des Trainings in das Patiententagebuch, zweimal pro Woche Beantwortung des Fragebogens Quality of Recovery-15 (QoR-15), wöchentliche Abfragen mittels des Fragebogens International Physical Activity (IPAQ) • Dokumentation der Einhaltung der Termine mit Psycho-Onkologen, Ernährungsberatern und Fitnesstrainern • Dokumentation der Einnahme der Immunonutrition und des synbiotischen Nahrungsergänzungsmittels während der letzten Woche vor der Operation • Gründe für die Nicht-Einhaltung der Prähabilitationsmaßnahmen (z.B. körperliche, psychologische oder technische)Tägliche Einträge der Einnahme der Nahrungsergänzung (betrifft nur Patienten ohne cCR) und des Trainings in das Patiententagebuch, zweimal pro Woche Beantwortung des Fragebogens Quality of Recovery-15 (QoR-15), wöchentliche Abfragen mittels des Fragebogens International Physical Activity (IPAQ) • Dokumentation der Einhaltung der Termine mit Psycho-Onkologen, Ernährungsberatern und Fitnesstrainern • Dokumentation der Einnahme der Immunonutrition und des synbiotischen Nahrungsergänzungsmittels während der letzten Woche vor der Operation • Gründe für die Nicht-Einhaltung der Prähabilitationsmaßnahmen (z.B. körperliche, psychologische oder technische)Tägliche Einträge der Einnahme der Nahrungsergänzung (betrifft nur Patienten ohne cCR) und des Trainings in das Patiententagebuch, zweimal pro Woche Beantwortung des Fragebogens Quality of Recovery-15 (QoR-15), wöchentliche Abfragen mittels des Fragebogens International Physical Activity (IPAQ) • Dokumentation der Einhaltung der Termine mit Psycho-Onkologen, Ernährungsberatern und Fitnesstrainern • Dokumentation der Einnahme der Immunonutrition und des synbiotischen Nahrungsergänzungsmittels während der letzten Woche vor der Operation • Gründe für die Nicht-Einhaltung der Prähabilitationsmaßnahmen (z.B. körperliche, psychologische oder technische)

Effekte der dreigliedrigen Prähabilitation auf: 1. Körperliche Leistungsfähigkeit: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG) und Karnofsky´s Index an Visite 1 (vor der TNT), Visite 3 (nach der TNT innerhalb einer Woche nach dem Restaging) sowie ggf. an Visite 4 (am Tag vor der Operation) und Visite 10 (4 ± 1 Wochen nach der Operation); Anthropometrische Evaluation zusammen mit einer Eigenbeschreibung der körperlichen Aktivität anhand des Community Health Activities Model Program for Seniors (CHAMPS)-Fragebogens an Visite 1 (vor der TNT), Visite 3 (nach der TNT innerhalb einer Woche nach dem Restaging) sowie ggf. an Visite 4 (am Tag vor der Operation) und Visite 10 (4 ± 1 Wochen nach der Operation); 6-minute walking distance (6 MWD)-Test an Visite 1 (vor der TNT), Visite 3 (nach der TNT innerhalb einer Woche nach dem Restaging) sowie ggf. an Visite 4 (am Tag vor der Operation), Visite 8 (5 Tage nach der Operation) und Visite 10 (4 ± 1 Wochen nach der Operation) 2. Gebrechlichkeit: Clinical Frailty Scale (Skala für die Bewertung der körperlichen Gebrechlichkeit) und Griffstärke (Durchschnittswert von drei Versuchen mit der dominanten Hand gemessen mit einem Hand-Dynamometer) an Visite 1 (vor der TNT), Visite 3 (nach der TNT innerhalb einer Woche nach dem Restaging) sowie ggf. an Visite 4 (am Tag vor der Operation), Visite 8 (5 Tage nach der Operation) und Visite 10 (4 ± 1 Wochen nach der Operation)30-seconds chair stand (30 s-CST)-Test an Visite 1 (vor der TNT), Visite 3 (nach der TNT innerhalb einer Woche nach dem Restaging) sowie ggf. an Visite 4 (am Tag vor der Operation), Visite 8 (5 Tage nach der Operation) und Visite 10 (4 ± 1 Wochen nach der Operation). 3. Ernährungsstatus: Bioelektrische Impedanzanalyse (BIA) an Visite 1 (vor der TNT), Visite 3 (nach der TNT innerhalb einer Woche nach dem Restaging) sowie ggf. an Visite 4 (am Tag vor der Operation), Visite 8 (5 Tage nach der Operation) und Visite 10 (4 ± 1 Wochen nach der Operation); Nutritional risk score (NRS) an Visite 1 (vor der TNT), Visite 3 (nach der TNT innerhalb einer Woche nach dem Restaging) sowie ggf. an Visite 4 (am Tag vor der Operation) und Visite 10 (4 ± 1 Wochen nach der Operation. 4. Emotionale Gesundheit: Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) an Visite 1 (vor der TNT), Visite 3 (nach der TNT innerhalb einer Woche nach dem Restaging) sowie ggf. an Visite 4 (am Tag vor der Operation), Visite 8 (5 Tage nach der Operation) und Visite 10 (4 ± 1 Wochen nach der Operation). 5. Vollständigkeit der TNT: An Visite 3 (nach der TNT innerhalb einer Woche nach dem Restaging) Evaluation der Durchführung der TNT in voller Dosis/über die gesamte Zeit (ja/nein) 6. Ansprechen der TNT (cCR-Rate): Anteil der Patienten mit cCR an Visite 3 (nach der TNT innerhalb einer Woche nach dem Restaging) 7. Komplikationen bei der Operation (betrifft nur Patienten ohne cCR, die sich einer Operation unterziehen): Komplikationen bei der Operation klassifiziert nach Dindo/Clavien und dem Comprehensive Complication Index. 8. Onkologische, tumor-bezogene Variablen (betrifft nur Patienten ohne cCR, die sich einer Operation unterziehen): Tumorregressionsgrad, lymph-vaskuläre Invasion, perineurale Invasion, Randstatus, pathologische TNM-Klassifikation, Anzahl entnommener Lymphknoten und Anzahl befallener Lymphknoten, pathologische Complete Response (pCR)-Rate. 9. Länge des Klinikaufenthalts (betrifft nur Patienten ohne cCR, die sich einer Operation unterziehen): Gesamtdauer des Klinikaufenthalts, Gesamtdauer des Aufenthalts auf einer Intensiv- oder Intermediate Care Station, Dauer des postoperativen Aufenthalts. 10. Abbruchrate der TNT: Abbruch des TNT-Protokolls? ja/nein 11. Sicherheit: Auftreten von (schwerwiegenden) unerwünschten Ereignissen gemäß CTCAE-Grad III in Zusammenhang mit den Prähabilitationsmaßnahmen.

PatientInnen werden nur in die Studie eingeschlossen, wenn sie alle der folgenden Kriterien erfüllen: • hat ein histologisch bestätigtes LARC ohne Fernmetastasen und ist nach formaler Entscheidung eines Tumor-Boards vorgesehen für eine totale neoadjuvante Strahlen- und Chemotherapie (total neoadjuvant radio-chemotherapy (TNT)) und ggf. einen minimal-invasiven roboterassistierten oder laproskopischen Eingriff (kontinenzerhaltend, mit partieller oder totaler mesorektaler Exzision) • ist im Alter von 18 bis 85 Jahren • hat nach Ermessen des Prüfers die physische und kognitive Fähigkeit das körperliche Training durchzuführen und an den psycho-onkologischen Sitzungen teilzunehmen • hat die physische und kognitive Fähigkeit mit digitalen Medien umzugehen und an Videokonferenzen teilzunehmen • hat eine schriftliche Einwilligungserklärung zur Teilnahme an dieser Studie abgegeben

PatientInnen werden nicht in die Studie eingeschlossen, wenn eins der folgenden Kriterien zutrifft: • Rektumkarzinom ohne vorgesehene totale neoadjuvante Behandlung • Rektumkarzinom im Stadium UICC IV • laufende oder vorgesehene Therapie mit Antikörpern oder anderen Chemotherapeutika als TNT-Agentien • nach Ermessen des Prüfers fehlende kognitive Voraussetzungen den psycho-onkologischen Interventionen zu folgen • fehlende legale Voraussetzungen, nach Ermessen des Prüfers Unfähigkeit den Charakter, den Umfang, die Bedeutung und die Folgen der klinischen Studie zu verstehen • nach Ermessen des Prüfers besteht eine körperliche oder psychische Verfassung, die ihn gefährden, die Studienresultate verfälschen oder seine Teilnahme an dieser Studie beeinträchtigen könnte • vorherige offene Operation am Abdomen (Ausnahmen: Appendektomie, Cholezystektomie, Hysterektomie, Adnexektomie) • gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie oder Teilnahme an einer klinischen Studie innerhalb der letzten 30 Tage, bei der ein Prüfpräparat eingenommen wurde • Unmöglichkeit Videokonferenz-Plattformen zu nutzen • war nach Kenntnis oder ist nach Ermessen des Prüfers medikamenten-, drogen- oder alkoholabhängig

Vergleich der Adenom-Detektionsrate (ADR) bei der hochauflösende Weißlichtendoskopie (HD-WLE) mit und ohne automatische Echtzeit-Erkennung (CAD EYE Fujifilm)

Gesamtanzahl, durchschnittliche Anzahl und Größe detektierter Adenome Detektionsrate, durchschnittliche und Gesamtanzahl von fortgeschrittenen Adenomen Detektionsrate, durchschnittliche und Gesamtanzahl von Polypen Detektionsrate und Anzahl von Adenomen in Abhängigkeit der Morphologie (Paris-Klassifikation) Detektionsrate und Anzahl von kolorektalen Karzinomen Detektionsrate, durchschnittliche und Gesamtanzahl von sessilen serratierten Läsionen Detektionsrate, durchschnittliche und Gesamtanzahl von proximalen serratierten Polypen Detektionsrate, durchschnittliche und Gesamtanzahl von proximalen Adenomen Detektionsrate von sessilen serratierten Läsionen/Adenomen/Karzinomen in Abhängigkeit des Intervalls seit der letzten Koloskopie, der Ergebnisse vorheriger Untersuchungen und zugrundeliegender pathogener Variante Detektionsrate von von sessilen serratierten Läsionen/Adenomen/Karzinomen in Abhängigkeit vom Studienzentrum und von Vorerfahrungen mit auf künstlicher Intelligenz basierenden Systemen Durchschnittliche Zeiten für Untersuchung und endoskopische Therapie Spezifität/Sensitivität des Polypen-Differenzierungs-Modus des CAD EYE Systems Anzahl falsch-positiver Detektionsereignisse des CAD EYE Systems Auftreten unerwünschter Ereignisse

Generelle Einschlusskriterien: Alter ≥ 18 Jahre Schriftlich dokumentierte Einwilligungserklärung zur freiwilligen Teilnahme an der Studie Patienten, die in der Lage sind, den Studienanweisungen zu folgen und voraussichtlich alle erforderlichen Studienvisiten wahrnehmen und vollständig absolvieren werden Indikationsspezifische Einschlusskriterien: Diagnose Lynch-Syndrom (nachgewiesenes Vorhandensein einer (wahrscheinlich) pathogenen Keimbahnvariante im Gen MLH1, MSH2, MSH6, PMS2; Deletion in der 3'-Region von EPCAM) Indikation zur Vorsorgekoloskopie bei Lynch-Syndrom

Generelle Ausschlusskriterien: Patient ist nicht in der Lage, den Umfang, die Bedeutung und die Konsequenzen dieser klinischen Prüfung zu verstehen Patienten mit einer körperlichen oder psychischen Verfassung oder einer systemischen Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes ein Risiko für den Patienten darstellt, die die Studienergebnisse konfundieren oder die Teilnahme an der klinischen Prüfung behindern könnte Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Prüfung mit Anwendung des Medizinproduktes bis zu 30 Tage vor Teilnahme an dieser klinischen Prüfung Zusätzliche Ausschlusskriterien für Frauen: vorliegende Schwangerschaft Indikationsspezifische Ausschlusskriterien: Frühere umfangreiche kolorektale Chirurgie (Proktokolektomie oder Kolektomie mit ileorektaler Anastomose) Abstand von der letzten Koloskopie bis zur vorgesehenen Untersuchung weniger als 12 Monate Symptome wie rektale Blutungen, Veränderungen des Darm-Habitus, ungeklärter Gewichtsverlust, Anämie Begleitende entzündliche Darmerkrankung

Ziel der Studie ist es, das prädiktive Potential der frühen CRP-Kinetik auf das Ansprechen und das Überleben unter Immuntherapie in Patienten mit fortgeschrittenen uroonkologischen Tumoren zu untersuchen

Als sekundäres Studienziel wird das prädikative/prognostische Potential weiterer Baseline und longitudinaler Parameter in Bezug auf das Ansprechen und das Überleben unter Immuntherapie untersucht.

1. Patienten mit histologisch gesichertem fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzell- oder Urothelkarzinom, die sich für eine Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapie (keine adjuvante oder Erhaltungstherapie) im Rahmen der zugelassenen Standardtherapie qualifizieren 2. Alter über 18 Jahre 3. Die informierte schriftliche Einwilligung für die Teilnahme an der FLAIRE-Studie liegt vor

Patient ist nicht in der Lage, den Umfang, die Bedeutung und die Konsequenzen dieser klinischen Studie zu verstehen

Stimme Lebensqualität (Rohdaten, Voice Handicap Index, VHI, Studientermin 1,2,3) Stimmermüdung (Rohdaten, Vocal Fatigue Index, VFI, Studientermin 1,2,3) Vokaltraktbeschwerden (Rohdaten, Vokaltrakt-Beschwerden Skala, VTD, Studientermin 1,2,3) MRT Aktivierung in regions of interest (BOLD area 4p, SMA, ACC, MCC, Amygdala, PAG, OFC, precuneus, striatum, cerebellum, lingual/fusiform gyrus, angular gyrus in mean %, funktionelle Konnektivität mPFC und amygdala) bei Aufgaben mit unterschiedlicher emotionaler Valenz (Studientermin 1,2,3) Speichel und Blut zur Messung von Kandidatengenen (Studientermin 1,2,3)

(alle Studientermin 1) Persönlichkeit (T-scores, Multidimensional Personality Questionnaire, MPQ) Persönlichkeit soziale Angst (T-scores, Liebowitz Social Anxiety Scale) Persönlichkeit Selbstwertgefühl (Rohdaten, Rosenberg self-esteem scale, RSES) Persönlichkeit Perfektionismus (Rohdaten, Frost Multidimensional Perfectionism Scale - Deutsch, FMPS-D) Verhaltensinhibierung und Verhaltensaktivierung (Rohdaten, BIS/BAS scales) Stress/Lebensereignisse (T-scores, Trier Inventory of Chronic Stress, TICS; Rohdaten, Life Events Checklist, LEC-5) Dissoziation (Rohdaten, Fragebogen zu dissoziativen Symptomen, FDS) Emotionsregulation und Angstsymptome (Rohdaten, State-Trait-Angstinventar, STAI; Affective Style Questionnaire, ASQ; Emotionsregulations-Inventar, ERI) Händigkeit (Rohdaten, Edinburgh Händigkeitsfragebogen, EHI) Zusätzliche Fragebögen bezüglich Risikofaktoren (alle Studientermin 1 oder 2): Fragebogen zur Persönlichkeit bei zerebralen Erkrankungen, FPZ Borderline Symptom Liste Kurzversion, BSL-23 Fünf-Faktoren-Inventar, NEO-FFI Childhood Trauma Questionnaire, CTQ Clinician Administered PTSD Scale, CAPS Posttraumatic Stress Disorder Checklist, PCL-5 Cambridge Depersonalisation Scale, CDS (FDS) State-Trait-Ärgerausdrucks-Inventar, STAXI Wender Utah Rating Scale, WURS-k ADHS-Selbstbeurteilungsskala, ADHS-SB Somatic Symptom Scale 8, SSS-8 Mehrfach-Wortschatz-Intelligenztest, MWT-B Fragebogen zur Ursachenaufklärung von FNEA Soziodemographie

Erwachsene zwischen 18 und 65 Jahren Patient*innen mit akuter oder chronischer funktioneller Aphonie oder Dysphonie, asymptomatische Proband*innen mit einer Vorgeschichte von akuter oder chronischer funktioneller Aphonie oder Dysphonie und Kontrollproband*innen mit normaler Stimme matched nach Alter, Gender, Bildung und Händigkeit. Der Stimmstatus wird per phoniatrischer Diagnostik oder Screening bewertet. Spezifische klinische Einschlusskriterien: o Symptomatische Patient*innen mit der Diagnose ICD-10 F44.4 Dissoziative Bewegungsstörungen mit akuten Stimmsymptomen (< 6 Monate präsent) oder persistierenden Symptomen (> 6 Monate präsent) im Sinne einer psychogenen Dysphonie oder Aphonie bzw. intermittierenden Aphonie. Alternative Diagnosen sind ICD-10 R49.0 oder R48.8 Dysphonie oder 49.1 Aphonie unter Ausschluss von organischen oder neurologischen Stimmstörungen und mit der Verdachtsdiagnose funktionelle Dysphonie oder Aphonie o Asymptomatische Proband*innen mit klinischer Vorgeschichte von ICD-10 F44.4 mit psychogener Aphonie oder Dysphonie bzw. R49.0/R49.8 oder 49.1 unter Ausschluss von organischen oder neurologischen Stimmstörungen und mit der Verdachtsdiagnose funktionelle Dysphonie oder Aphonie

Allgemeine Ausschlusskriterien: o fehlende Einwilligungsfähigkeit o akute Suizidalität o stattgehabte Hirnoperation o organische Veränderungen der Stimmlippen (z. B. Stimmlippenknötchen, phonotraumatische Veränderungen der Stimmlippen), neurologische Ursachen von Stimmstörungen (v. a. Stimmlippenlähmung) oder Vorgeschichte von Trauma oder Operation im Kehlkopfbereich inkl. Schilddrüse. Komorbidität einer funktionellen Stimmstörung mit laryngealer Dystonie/spasmodischer Dysphonie (J38.3) oder Vocal Cord Dysfunction (J38.5) ist aber kein Ausschlusskriterium, da auch psychische Komponenten diese Störungen beeinflussen. o Kontraindikationen MRT (z. B. Metall im Körper) Ausschlusskriterien für klinische Gruppen: o Bestimmte infektiöse und parasitäre Krankheiten (ICD-10 A00-B99), bösartige Tumorerkrankungen (ICD-10 C00-C97), organische psychische Störungen (ICD-10 F00-F09), Psychische und Verhaltensstörungen durch psychotrope Substanzen (ICD-10 F10-F19), Schizophrenie, schizotypie und wahnhafte Störungen (ICD-10 F20-F29), Intelligenzstörungen (ICD-10 F70-F79), Entwicklungsstörungen (ICD-10 F80-F89), Systematrophien, die vorwiegend das Zentralnervensystem betreffen (ICD-10 G10-G14), Sonstige degenerative Erkrankungen des Nervensystems (ICD-10 G30-G32), zerebrovaskuläre Krankheiten (ICD-10 I60-I69), Schwangerschaft, Geburt und Wochenbett (ICD-10 ICD-10 O00-O99). Ausschlusskriterien Kontrollgruppe: o Einnahme von Antiepileptika oder Psychopharmaka o Aktuelle oder frühere Diagnosen aus den Bereichen bestimmter infektiöser und parasitärer Krankheiten (ICD-10 A00-B99), entzündlicher Krankheiten des Zentralnervensystems (ICD-10 G00-G09), extrapyramidaler Krankheiten und Bewegungsstörungen (ICD-10 G20-G26), episodischer und paroxysmaler Krankheiten des Zentralnervensystems (ICD-10 G40-G47) und/oder mit Symptomen, die das Nervensystem und das Muskel-Skelett-System betreffen (ICD-10 R25-R29), Diagnosen aus dem Bereich der affektiven Störungen (ICD-10 F30-F39), der neurotischen, Belastungs- und somatoformen Störungen (ICD-10 F40-F48), der Persönlichkeits- und Verhaltensstörungen (ICD-10 F60-F69) und/oder der Verhaltens- und emotionalen Störungen mit Beginn in der Kindheit und Jugend (F90-F98), Schwer verlaufende Infektionserkrankungen (ICD-10 A00-A09), bösartige Tumorerkrankungen (ICD-10 C00-C97), organische psychische Störungen (ICD-10 F00-F09), Psychische und Verhaltensstörungen durch psychotrope Substanzen (ICD-10 F10-F19), Schizophrenie, schizotypie und wahnhafte Störungen (ICD-10 F20-F29), Intelligenzstörungen (ICD-10 F70-F79), Entwicklungsstörungen (ICD-10 F80-F89), Systematrophien, die vorwiegend das Zentralnervensystem betreffen (ICD-10 G10-G14), Sonstige degenerative Erkrankungen des Nervensystems (ICD-10 G30-G32), zerebrovaskuläre Krankheiten (ICD-10 I60-I69), Synkope und Kollaps (ICD-10 R55), sonstige nicht näher bezeichnete Krämpfe (ICD-10 R56.8), Schwangerschaft, Geburt und Wochenbett (ICD-10 ICD-10 O00-O99). o Akute Stimmprobleme (z.B. Heiserkeit) bzw. Diagnose einer organischen oder funktionellen Stimmstörung in der Vergangenheit (Selbstauskunft) o Stimmermüdung (< 10 Vocal Fatigue Index) o Vorherige Stimmtherapie o Vorgeschichte von Trauma oder Operation im Kehlkopfbereich o Akute Atemwegsinfekte oder Symptome, z. B. von Erkältungen, Allergien, Asthma oder Reflux, die die Stimme beeinträchtigen o Raucher (letzte 5 Jahre) o Depression per BDI-II > 14 o Alexithymie per TAS-20 > 61

Primary objective of the study is to achieve data on liver transplantation for perihilar cholangiocarcinoma using strict patient selection criteria. It is hypothesized that liver transplantation for perihilar cholangiocarcinoma is associated with a high rate of microscopic tumor clearance and good long-term survival. Primary endpoint: Rate of microscopic tumor clearance (R0) after liver transplantation

The secondary objectives of the study will help to obtain preliminary data on recurrence- and survival rates after liver transplantation for hilar cholangiocarcinoma using strict selection criteria and either adjuvant or no adjuvant chemotherapy.

• Protocol defined diagnosis of perihilarcholangiocarcinoma in patients with primary sclerosing cholangitis (PSC): i.e. histological diagnosis of cholangiocarcinoma (obtained via ERC) or dominant stenosis plus cytological diagnosis of severe dysplasia or two subsequent cytological results of severe dysplasia or carcinoma whereby the second has been obtained after 2 weeks of antibiotic treatment to exclude inflammatory changes • Protocol defined diagnosis of perihilar cholangiocarcinoma in patients without PSC: clinical diagnosis of proximal bile duct cancer based on ERC plus a second method (CT or MRI), cytology is obtained during ERC, but a cytological result of carcinoma or severe dysplasia is not mandatory • tumor not curatively resectable as judged by an experienced hepatobiliary surgeon (> 50 liver resections for perihilar cholangiocarcinoma) • on-line review of defined patient data and acceptance for priority listing by an Eurotransplant expert panel consisting of two experts recruited from the Eurotransplant Liver Allocation Committee; in case of split decision addition of a third expert for definite decision on priority listing with a respective matchMELD. • obligatory staging laparotomy before priority listing (see SOP staging laparotomy, chapter 7.5.1.4) • age between 18 and 70 years • negative pregnancy test • informed consent before study enrolment (all other procedures are clinical routine procedures in the management of these patients) • patients unwilling to consent to saving and propagation of pseudonymized medical data for study reasons • general contraindications for liver transplantation • subjects who are legally detained in an official institute

• locally very advanced, unresectable tumor infiltrating adjacent other organs, the main trunk of the hepatic artery • a visible tumor mass on CT or MRI scan larger than 3 cm in diameter • highly elevated CA 19-9 levels (> 1000 U/ml) • Decompression of the bile ducts by external drainage (PTCD) • tumors suspicious for gallbladder cancer • known lymph node or distant metastasis (determined mandatory by CT scan/MRI and laparotomy, further investigations if deemed necessary, a PET scan is recommended) • patients undergoing multi-organ transplantation or have undergone previous solid organ or bone marrow transplantation • previous photodynamic therapy, radiation, brachytherapy or combinations of these procedures • previous tumor biopsy (except via ERC) systematic lymphadenectomy (except SOP defined staging laparotomy), surgical preparation at the region of the hepatoduodenal ligament (except cholecystectomy for other reasons) or previous completed or attempted surgery for hilar cholangiocarcinoma • pregnancy or breastfeeding

Phase I Primary endpoint toxicity: Incidence of DLTs and subsequent determination of the optimal dose for phase II does not require extensive statistical analysis. To have robust results and the required number of patients with all necessary data for determining the phase II dose, early drop-out patients/patients with insufficient data for 8-weeks DLT will be replaced. For DLT definition refer to section 8.1.3. Phase II Primary endpoint PFS: PFS is analyzed using a two-sided logrank test and a Cox regression analysis to esti-mate the hazard ratios in the ITT population of the Phase II part. Progression-free survival (PFS) is measured from the day of randomization until diagnosis of progressive disease determined by MRI (RANO criteria) in the local center. Additional sensitivity analysis will be performed including also the patients of the Phase I part who received the dose of MFA planned for the phase II part.

Secondary endpoints: Additional analyses will include a post hoc analysis of the primary endpoint PFS as reviewed centrally by a neuroradiologist (Department of Neuorradiology, Univ. Hospital Bonn) blinded to the treatment protocol. This analysis will also be performed on the two populations specified for the primary end-point. Overall survival (OS) is analyzed using a two-sided logrank test and a Cox regression analysis to estimate the hazard ratios in the ITT population. OS is measured from the day of randomization until death. This analysis will also be performed on the two populations specified for the primary endpoint.

1. First relapse after first-line therapy with radiotherapy (RT) and alkylating chemotherapy, > 3 months after last chemotherapy application and >6 months after end of RT. Drug therapy and/or radiotherapy for first relapsetreatment not yet started. 2. Tumor progression according to RANO criteria 3. Written informed consent 4. Cognitive state to understand rationale and necessity of study therapy and procedures 5. MGMT promotor-methylated (MGMTmeth), IDH wildtype glioblastoma (GBM) or gliosarcoma confirmed with histology of the primary resection or, in phase II, last resection 6. Age > 18 years 7. Karnofsky performance score (KPS) ≥60%; 8. Life expectancy > 6 months 9. Adequate bone marrow reserve (WBC >3 G/nl, platelets >100 G/nl) 10. Adequate liver function (bilirubin <1.5 x ULN; ASAT /ALAT <3 x ULN, creat-inine < 1.5 x ULN) 11. Patient compliance and geographic proximity that allow adequate follow up 12. Male and female patients with reproductive potential must use an approved contraceptive method during and for 3 months after the trial (Pearl index <1%) 13. Pre-menopausal female patients with childbearing potential: a negative se-rum pregnancy test (beta-HCG) must be obtained prior to treatment start Additional criterion ONLY for phase I: 14. Resection at first relapse not yet performed; according to the local treating neurosurgeon and the documented decision of local neurooncological tumor board, reresection of the tumor is clinically indicated and can be safely de-ferred until day 7-10 after initiation of MFA/TMZ therapy.

For Phase I and II 1. Indication for hematotoxicity in first-line therapy not allowing TMZ starting dose 150 mg/m2/d 2. History of skin or liver toxicity >CTCAE5 grade 1 in first-line therapy 3. History of gastrointestinal bleeding or gastroduodenal ulcer, active gastritis 4. History of asthma, urticaria or allergic-type skin reactions to NSAID 5. Prior malignancy other than glioma 6. History of confirmed or suspected hypersensitivity (delayed type and imme-diate type, inclusive of anaphylactic reaction) to any background/ standard TMZ drug product or one of its ingredients of the chosen product, or to cy-clooxygenase inhibitors ("NSAIDs"), or to any ingredient of meclofenamate drug product 7. History of disease with poor prognosis 8. History of severe coronary heart disease (esp. after coronary artery bypass graft or history of myocardial infarction)or severe heart failure 9. Known HIV infection, active hepatitis B or C 10. Breastfeeding or pregnant 11. Unable to undergo contrast-enhanced MRI (i.e. contrast allergy, implants, etc). 12. Treatment in another clinical trial with therapeutic medical intervention oruse of any other investigational agent during the trial or within the 30 days before enrollment 13. Medication with a drug that is not allowed in conjunction with MFA intake and cannot be discontinued: i.e. lithium, methotrexate, etc. 14. Patients with active bleeding, bleeding diathesis, antiplatelet therapy or an-ticoagulant therapy except for the following anticoagulants which are per-mitted for low-dose thrombosis prophylaxis up to the dosage specified here: unfractionated heparin 7,500 IU BID or 5,000 IU TID; low molecular weight heparin e. g. enoxaparin 40 mg/d; fondaparinux 2.5 mg/d; danaparoid so-dium 750 IU BID; argatroban IV route thrombin time < 70 s; dabigatran 110 mg BID; rivaroxaban 10 mg/d; edoxaban 30 mg/d; epixaban 2.5 mg BID This restriction is due to a potentially increased risk of GI ulcers with subse-quent bleeding under MFA therapy. 15. Patients with medically diagnosed hereditary Galactose Intolerance, com-plete lactase deficiency or confirmed Glucose-Galactose-Malabsorption 16. Medical History of gastrointestinal Resection of any kind that may potentially alter the absorption of the investigational study drug, according to investiga-tors judgement 17. The presence of any other concomitant severe, progressive, or uncontrolled renal, hepatic, hematological, endocrine, pulmonary, cardiac (including cor-onary artery bypass graft), or psychiatric disease, or signs and symptoms thereof, that may affect the subjects participation in the study, according to investigators judgement

To show superiority of an initial temozolomid plus lomustine (CETEG) chemotherapy followed by partial brain radiotherapy (RT) plus PCV (RT-PCV) at progression over partial brain radiotherapy (RT) followed by procarbazine, lomustine and vincristine (PCV) chemotherapy (RT-PCV) and best investigators choice (BIC) at progression for qualified overall survival (qOS) as defined in Section 8.3

Evaluation and comparison of the two groups regarding secondary endpoints (short-term qOS, PFS, OS, complete and partial response rate).

1. Histologically confirmed, newly diagnosed WHO grade II or III glioma. 2. Tumor carries an isocitrate dehydrogenase (IDH) mutation (determined by immunohistochemistry (IHC) and/or deoxyribonucleic acid (DNA) sequencing). 3. Tumor is co-deleted for 1p/19q (determined by copy number variations, fluorescence in situ hybridization (FISH), multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) or other appropriate methods). 4. Open biopsy or resection. 5. Age: 18 years. 6. Karnofsky Permormance Index (KPI) ≥60%. 7. Life expectancy > 6 months. 8. Availability of formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) or fresh-frozen tissue and ethylenediamine tetraacetic acid (EDTA) blood for biomarker research. 9. Standard magnetic resonance imaging (MRI) ≤ 72 post-surgery according to the present national and international guidelines. 10. Craniotomy or intracranial biopsy site must be adequately healed. 11. ≥ 2 weeks and ≤ 3 months from surgery without any interim radio- or chemotherapy or experimental intervention. 12. Willing and able to comply with regular neurocognitive and health-related quality of life tests/questionnaires. 13. Indication for postsurgical cytostatic/-toxic therapy. 14. Written Informed consent. 15. Female patients with reproductive potential have a negative pregnancy test (serum or urine) within 6 days prior to start of therapy. Female patients are surgically sterile or agree to use adequate contraception during the period of therapy and 6 months after the end of study treatment, or women have been postmenopausal for at least 2 years.1 16. Male patients are willing to use contraception

1. Participation in other ongoing interventional clinical trials. 2. Insufficient tumor material for molecular diagnostics. 3. Inability to undergo MRI. 4. Abnormal (≥ Grade 2 CTCAE v5.0) laboratory values for hematology (Hb, WBC, neutrophils, or platelets), liver (serum bilirubin, ALT, or AST) or renal function (serum creatinine). 5. Active tuberculosis; known HIV infection or active Hepatitis B (HBV) or Hepatitis C (HCV infection, or active infections requiring oral or intravenous antibiotics or that can cause a severe disease and pose a severe danger to lab personnel working on patients' blood or tissue (e.g. rabies).Any prior anti-cancer therapy or co-administration of anti-cancer therapies other than those administered/allowed in this study. History of low-grade glioma that did not require prior treatment with chemotherapy or radiotherapy is not an exclusion criterion. 7. Immunosuppression not related to prior treatment for malignancy. 8. History of other malignancies (except for adequately treated basal or squamous cell carcinoma or carcinoma in situ) within the last 5 years unless the patient has been disease-free for 5 years. 9. Any clinically significant concomitant disease (including hereditary fructose intolerance) or condition that could interfere with, or for which the treatment might interfere with, the conduct of the study or the absorption of oral medications or that would, in the opinion of the Principal Investigator, pose an unacceptable risk to the patient in this study. 10. Any psychological, familial, sociological, or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol requirements and/or follow-up procedures; those conditions should be discussed with the patient before trial entry. 11. Pregnancy or breastfeeding. 12. History of hypersensitivity to the investigational medicinal product or to any drug with similar chemical structure or to any excipient present in the pharmaceutical form of the investigational medicinal product. 13. QTc time prolongation > 500 ms. 14. Patients under restricted medication for procarbazine, lomustine, vincristine and temozolomide (see list of restricted medication in Appendix 1). 15. Liver disease characterized by: o ALT or AST (≥ Grade 2 CTCAE v5.0) confirmed on two consecutive measurements OR o Impaired excretory function (e.g., hyperbilirubinemia) or synthetic function or other conditions of decompensated liver disease such as coagulopathy, hepatic encephalopathy, hypoalbuminemia, ascites, and bleeding from esophageal varices (≥ Grade 2 CTCAE v5.0) OR o Acute viral or active autoimmune, alcoholic, or other types of acute hepatitis 16. Known uncorrected coagulopathy, platelet disorder, or history of non-drug induced thrombocytopenia. 17. History of autoimmune disease, including but not limited to myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, vascular thrombosis associated with antiphospholipid syndrome, Wegener's granulomatosis, Sjögren's syndrome, Guillain-Barré syndrome, multiple sclerosis, vasculitis, or glomerulonephritis; autoimmune-related hypothyroidism (patients on a stable dose of thyroid replacement hormone are eligible for this study) and type I diabetes mellitus (patients on a stable dose of insulin regimen are eligible for this study). 18. Vaccination with life vaccines during treatment and 4 weeks before start of treatment. 19. Existing neuromuscular diseases, especially neural muscular atrophy with segmental demyelination (demyelising form of Charcot-Marie-Tooth syndrome) 20. Chronic constipation and subileus 21. Combination treatment with mitomycin (risk of a pronounced bronchospasm and acute shortness of breath) 22. Hypersensitivity to dacarbazin (DTIC)

Führt die Photodynamische Therapie (PDT) oder die Radiofrequenzablation (RFA) zu einem längeren Überleben? Der primäre Endpunkt ist dasGesamtüberleben, d.h. die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod bzw. dem letztbekannten Datum an dem der Patient noch lebte. Der Vergleich zwischen den Gruppen erfolgt durch das "Hazard Ratio", das über ein Cox- Regressionsmodell geschätzt wird.

Wie verhalten sich das mediane Überleben, die Lebensqualität und die um die Lebensqualität bereinigten Jahre zwischen PDT und RFA? Was sind die wichtigsten Nebenwirkungen bei RFA und PDT und wie häufig treten sie auf? Sekundäre Endpunkte  Gesamtüberleben (komplementäre Perspektiven) o Medianes Überleben o "Restricted mean survival" bei zwei Jahren o Überlebensrate bei zwei Jahren  Tage am Leben und nicht im Krankenhaus in zwei Jahren  Lebensqualität  Qualitätskorrigierte Lebensjahre  Stent-Durchgängigkeit  Laborparameter  Pruritus

1. hiliäres Cholangiokarzinom (zytologische oder histologische Bestätigung) 2. Eine Operation ist nicht geplant 3. Alter 18 Jahre oder älter 4. Schriftliche Einwilligung nach Aufklärung

1. Endoskopisch nicht zugänglicher Tumor 2. Überempfindlichkeit Überempfindlichkeit gegen Porphyrine oder einen anderen Bestandteile des gewählten Photosensibilisators 3. Leukopenie (< 2000/mm3) 4. Thrombozytopenie (< 100.000/mm³) 5. Schwere, unkorrigierte Koagulopathie (im Ermessen des Arztes) 6. Verdacht auf Erosion der großen Blutgefäße, da die Gefahr einer lebensbedrohlichen Massenblutung besteht 7. Porphyrie oder andere, durch Licht exazerbierte Erkrankungen 8. stark eingeschränkte Leber- und oder Nierenfunktion (im Ermessen des Arztes) 9. Mehr als 50% der Zeit bettlägerig (vergleichbar ECOG-Grad 3) 10.geplanter chirurgischer Eingriff innerhalb der nächsten 30 Tage 11.Gleichzeitig bestehende Augenerkrankung, die innerhalb der nächsten 30 Tage eine Spaltlampenuntersuchung erforderlich machen wird 12.Vorherige Strahlentherapie innerhalb der letzten vier Wochen 13.Vorherige PDT oder RFA 14.geplante Lebertransplantation